20%的早期乳腺癌患者同时患有糖尿病)在20世纪70年代早期Dilman--首次提出双抓类降糖药有首在杭作用可能,在乳腺癌患者中应用茉乙仅呱双目 rF\类降汗药物后可延缓肿瘤复发及降低第二肿瘤的发生率.此后,大量的流行病学、体内外实验研究表明二甲又洲〕耳z:}i-氏乳派主趁生率井提高患者生 存率,本文就目前二甲双胍抗癌机制,临床研究及尚需解决的问题一综述.

一、二甲双弧在乳腺癌中的抗癌机制 主要有以下几种可能途径:J胰岛素依赖型效应:降低循环中血糖及胰岛素水平;②激活宿主抗时,瘤免疫;且咦岛素非依赖型抗癌效应:激活腺有酸活化蛋H激酶 抑制蛋日合成、诱导调亡;工根除肿I.十细胞等丽二者为二甲双狐. 过宿主发挥抗癌作用,后二者贝{}白接炸川于种葡细饱本身其中,胰岛素依赖型效应可能发挥主要作用.

1.胰岛索依赖型效应:即通过抑制肝助_糖原丙生{、目关基因的转录及促进骨骼}lL糖原摄取,降低血糖、增加咦}i素活性及降低胰岛素抵抗相关的高胰岛 素血症循环中咦岛素增多,与咦岛素受体或胰岛素祥'I_长因t'1受体((in}ulilikegrowthfactor- 1receptor,1GF-1R)结合增加,下游Ra、一laaf和磷脂酞肌醉_3激酶(phoephatidvliuositol-3- kinase,Pl3h){言号通路活动增强.促进细胞增’{抑制细胞凋亡高胰岛素还可通过促进}_皮细胞增生、类固醇类激素及胰岛素样生长因子 (ICF)增高间接促进肿瘤生长干同时,血浆高血塘水平可引起胰岛素释放,促进Ic}r-1R活化和细胞生长鉴十大部分乳腺癌细胞表面高水平表达胰岛,: 受体二甲双呱的降胰岛素效用可能在其抗癌机制中起关键作用同时,高咦岛素水平是乳腺癌的不良预后因素之一二Hadden-}的调查性研究表明,二甲双肌可 降低.非糖尿病乳腺癌患者的循环胰岛素水平提高}s}a的咦岛素活性.

2.免疫调节作用:Dilmal等对已接受根治性乳腺癌切东手术则患者给子笨乙双肌.患者淋巴细胞计数得到提高提不议孤类药物有免疫调节作用_在肿瘤等因 素的刺激下,以iy-:;if巴细J包可转换成民期记忆淋巴细胞(Tm淋巴细胞),龙-,沐勺伸r'}饱的自身免疫作用二甲双呱可刺激乳腺砚厄 厂:lm,Tj}u细月侧b}}一提高抗肿瘤免疫W'IYIi可能参与件二苏.了尸下乓比叹制有待进一步阐明各

3立二索非依赖型抗癌效应:存在多种可能机制,主要行二止丁共\IYIi抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 lnt}nnniz31i.3ntr=et}-.1rahamccin,nr'I'OK)表达从而抑制肿瘤细F7成循环中活化胰岛素首先激活 P1311,}}者汀、蛋自教酶B(proteinkinaseh,Yltl3)、蛋白激,古节注硬化夏合物蛋白 2(tuberous}clero}i:complel},(.-.最i-,0Z}inil()li复合物1该信号途径可促进细胞代iF;.fF勺蛋rl 汁戎一甲议呱则通过肝激酶131介导的不同部位而抑制mTOh复合物1信号了立路激活a\IPI}还可引起细11t期停滞,抑制细胞生长甚至诱导细胞一周 匕!_川等在体内外实验中均观察到二甲双呱导致:阴阵乳保癌细胞死下同时,1>tIPIi活化还和芳香化LJ}#的抑制伯关体夕卜试验中,二甲双狐 可J印制人类乳腺脂肪基质细饱中雌激素的生成通过抑制mTOR复合物1.二甲}t}ICv还可抑制人类表皮生长因子受体2(HEI}2)的过表达l作用不 完全依赖于}}'IYKm~有报道,在HEH2阳性乳腺癌鼠模型中二甲双呱i}J一明显延迟肿瘤发生及进展,在高表达HEh?的乳腺癌细胞中,二甲双呱 II与曲妥珠单抗协同作用,1肖除肿瘤十细胞IIp义献提出二甲双狐抗癌机制小局限于WPM、肝激酶B1和TSC2.

4.根除肿瘤十细胞:乳腺癌具有肿瘤异质性其十细胞常见.于临床}_侵袭性强、化疗抵抗的肿瘤,导致治疗失败及肿瘤复发大策体外试验表明,二甲双狐可抑制 甚至杀伤乳腺癌十细饱Hirsch等’7观察到,低剂量(0」或0.3mmol/L)的_甲双呱可选择性地杀伤肿瘤十细胞,可能与Icr}-I相关在乳腺 癌细胞及人类乳腺细胞中,细胞因子I1.-6可将非干细胞转换成乳腺癌十细胞_Iliopoulous等,r发现,二甲双gl(l可选择性抑制乳腺癌千细 胞,调节二者之问的动态转换_}aztlue}-}Far(il等’,研究表明.二甲双呱可在转录水平抑制上皮间质转化(epithelial- mesenchvmeltran>i}ion,H1}1'1'),该过程为肿瘤浸犯和转移及转换成十细胞的关t'程序劲附分子cnz-t作为乳腺癌 十细胞标志物及月‘{,瘤细胞转移能力促进因子是分阴性乳腺癌不良预后指标之一,文献证实二甲双呱可抑制该分子表达2.
尽管大量的体内外试验表明二甲}}Ij}}的抗癌作用,一此研究提示其可间按通过血管增生来延长肿馏存i舌在一坝体外实验中二甲双呱增加了雌激素受体阴性 'N3胞皿管内皮生长因子的释放2’由于该作用依赖于a11F'IV,因此可、难理解_甲双呱八引起组织微环境的改变狡能虽f}}存(女一}细胞周期停 止,蛋自合成减少)的同时叫I办助营养转运在民期的二甲双呱刺激下,本排除月和留细饱自我进化而产牛一甲双呱耐药的11丁能用接近临床水平的二甲仪呱喂饲 u士日生日发性高血压大日鼠(sHR大曰鼠),未发现乳腺叫1馏发生率的降低里2二_甲双呱通过对主要代谢反应轴的抑制来r改发抗癌反应,同时也会引起机 体为维持细饱完整日的防jr7反应二、流行病学证据及临床酬究大鼠的体内外试验、流行病`iil考z1;}i:}价厂_一、万’一甲双呱在乳腺癌中的抗癌 作用}(lOs年.丙个电拱日洲兀表明,_甲双呱可};华低2型精均之稿忠者的乳G,:癌f}}险二‘BO\\1Cei等}r,的观察性研究表明与咦.岛 索及磺酸昵类州比.