原发性硬化性胆管炎是 一种慢性胆汁淤积性肝病,其特征是肝内外胆管炎症和纤维化,导致多灶性胆管狭窄,最终发展为肝硬化、门静脉高压,因 目前尚无有效的治疗药物,故预后不佳 。IgG4相关性胆管炎是 近期备受临床关注的一类胆汁淤积性肝病,因其生物化学特点及胆管造影表现与PSC相 似,会被认为是PSC的 变异形式。但随着对Ig4相关硬化性疾病研 究 的深人,IAC是否作为这类新的临床疾病实体的独立表现形式也在进一步研究当中。因IAC对激素治疗敏感、患者预后良好,掌握PSC与IAC间的诊治及鉴 别便尤为重要。
一、诊断进展
(一) PSC
Hoffman于 1887年首次报道该病,之后陆续有报道。以前多依据开腹手术病理检查确诊,自 20世纪70年 代以来,随着内镜下逆行胰胆管造影和 磁 共振胆道造 影等检查技术的开展和广泛应用, PSC的 发病率和诊断率明显提高。
PSC的 病因尚不完全明了,研究发现,本病既无胆系结石、外伤、 手术史,也无胆道肿瘤存在,而与自身免疫、 遗传易感、门静脉及胆道的慢性非特异性感染等因素有关。其发病可见于任何年龄,但诊断的中位年龄为40岁左右,男女比例约为2:1,约80%的患者伴发炎 症性肠病,主要为溃疡性结肠炎。因此,“典型”的PSC是 一类好发于青壮年、生物化学及临床表现为胆汁淤积性肝病、常伴有炎症性肠病的疾病 。
美国胃肠病学会在2002年 发表了对PSC的 诊疗指南,随着更多研究结果的出现,也出现了诸多版本的诊断标准,如Myens标 准等。欧洲肝病学会 (EASL)和 美国肝病学会 (AASLD)也 分别于2009年 及2010年提出了关于胆汁淤积性肝病和PSC的 指南。EASL在⒛⒆年发布的 《 胆汁淤积性肝病的临床指南》中建议 :(l)MRC显 示有典型的PSC改变且排除继发性硬化性胆管炎,无其他可解释的胆汁淤积、生物化学指标升高者可诊断PSC,诊 断PSC肝 活组织检查是非必需的,但其可评估疾病的活动度和分期。(2)如果高质量的MRCP结 果正常,诊断小胆管PSC须 做肝活组织检查 ;同样,表现为不对称的血清转氨酶升高和 (或 )IgG水 平升高者,肝活组织检查对判断是否伴发有其他疾病或与其他疾病交替存在有帮助。AASLD于2010年发布的 《 PSC诊 疗指南》囵中建议 :(1)对于有淤胆生物化学表现的患者,应行MRCP或 ERCP检查以明确PSC的 诊断 ;(2)当MRCP或ERCP发现典型的PSC表 现时,不推荐进行肝穿刺 ;(3)如果MRCP和 ERCP无明显异常发现,建议对患者行肝穿刺活组织检查以明确有无小胆管PSC,如果患者伴有转氨酶异常,建议行肝穿刺活组织检查以明确有无重叠综合征; (5)对于疑诊PSC的 患者,建议检测血清IgG4以 排除自身免疫性胰腺炎。
在上述两个较权威的临床诊疗指南里,对PSC的 诊断均是由血清生物化学检测、影像学检查、排除其他淤胆病变及组织学等多方面综合组成,其中MRCP和 ERCP在诊断中尤为重要。Berstad等报道MRCP与ERCP诊断PSC的 敏感性分别为80%和89%,特 异性分别为87%和80%。 Moff等对36例PSC患 者和5例对照者进行随机、盲法的研究,结果表明MRCP和 ERCP对诊断PSC及 判断是否存在肝内胆管狭窄具有相似的诊断价值,但 ERCP更有助于判断肝外胆管梗阻及严重程度。虽然两种检查方法有着近乎相似的诊断准确性,但 ERCP有一定的并发症如胰腺炎、败血症等。尽管ERCP仍是诊断PSC的 金标准,但ERCP作为一种无创性捡查方法,可以作为怀疑PSC病 例的初步检查手段。
(二)IAC
近些年,随着对AIP研究的进展,人们渐渐认识到AP病变不仅仅局限于胰腺,其胆管病变的表现类似PSC,也 能引起梗阻性黄疸。起初这种胆管病变被命名为AP相关性硬化性胆管炎,2007年,Bjornsso等 建议将之改为IAC。 之后,随着对唾液腺、泪腺、腹膜后淋巴结、甲状腺、肾脏等其他受累器官的研究,Kamisawa等提 出了ISD这 一概念。ISD是 以血清IgG4水 平升高和多部位IgG4丰 富的淋巴-浆细胞浸润为特征的一种综合征,而 IAC即特指ISD的 胆道表现。
IAC是一类发病机制不明的硬化性胆管炎,以血清IgG4水平升高、胆管壁密集浸润IgG4阳性的浆细胞为特征。IAC患者常伴发AIP,且对激素治 疗应答良好。早期诊断及治疗对 IAC患者极为重要,且明确诊断有助于避免过度治疗甚至不必要的手术。在临床上,IAC患者的胆道影像学表现与PSC、 胰腺癌和胆管癌的表现相近,常易混淆,不能单凭影像学表现来鉴别IAC和上述预后不良的疾病。并且,当患者没有伴发AIP表现时,作出IAC的诊断也是相 当困难的。因此,需要拟定IAC的诊断标准对临床诊治进行指导。
2009年 ,EASL在 《 胆汁淤积性肝病的临床指南》 曰中指出,对IAC做出诊断基于患者有典型的硬化性胆管炎的胆道影像学改变,并依据 :(1)最近接受胰腺癌/胆道外科手术或胰腺腺体活组织检查,发现有AIP/IAC特征 ;或 (2)具有典型的AIP影像学改变和IgG4升 高;或 (3)符合下沭牛物化学、病理学和影像诊断标准中的两项 :IgG4升 高,胰腺影像学表现,其他器官的变化包括硬化性腮腺炎、腹膜后纤维化或胃肠道受累和腹部淋巴结肿大及IgG4阳 性浆细胞浸润,胆管活检每高倍视野中IgG4阳 性浆细胞>10;并且予类固醇激素治疗4周,胆道支架拆除后,梗阻性胆汁淤积不复发、肝功能试验<2倍正常值上限、出现IgG4和CA199 下降,即可诊断为IAC。
而日本IAC研究委员会、肝胆疾病研究委员会、日本胆道协会等工作组也从2010年就开始着手共同制定有关于IAC的诊断标准,并在2012年推出了 基于以下4条标准的诊断原则:(1)特征性胆管影像学表现 :肝内和 (或 )肝外胆管壁增厚、 弥漫或节段擞 窄;(2)升高的血清IgG4水平(≥ 1.35g/L),(3)同时并存有 AIP、 IgG4相关的泪腺、涎腺炎或IgG4相 关的腹膜后纤维化 ;(4) 组织病理学特征性表现 :①标志性的淋巴或浆细胞的浸润及纤维化 ;② IgG0阳 性的浆细胞的浸润 (每高倍视野中IgG0阳 性浆细胞>10个);③轮辐状纤维化 ,④闭塞性静脉炎。需要注意的是,尽管血清IgG0升高是IAC的特征,但单独血清IgG4水 平升高不能作出IAC的诊断。目前,IgG4水 平诊断IAC的敏感性和特异性尚不清楚。总IgG水 平 (≥18g/L)和IgG4(≥1.35g/L)水 平增加显示出相对较高的敏感。但最近有报道,一些胰腺癌或PSC患 者血清IgG4水 平也升高,并伴有IgG4阳 性细胞在胰腺和肝脏的显著浸润。在一些过敏性疾病如寻常型天疱疮和过敏性皮炎等疾病中,血清IgG4水 平亦升高。因此,尽管血清IgG4是 诊断IAC的敏感标志,但不是诊断IAC的金标准。其他器官的累及是诊断IAC的重要线索,如果胆道狭窄患者存在无法解释的胰腺疾病,需提高对IAC的怀 疑。但是也有些IAC患者并没有明显的胰腺疾病的临床或影像学证据,因此,不存在胰腺疾病也不能排除IAC的诊断。
虽然IAC患者对激素治疗敏感,但对怀疑IAC的患者使用激素诊断性治疗仍是危险的,应在激素治疗之前尽量排除恶性肿瘤的可能。在许多患者中,能够得 到超声内镜指导下的胰腺活检标本有助于在开始激素治疗之前证实IAC的诊断。综上所述,对 IAC的诊断是需要结合组织学、影像学、血清学、其他器官累及的表现和对激素治疗的反应等多个方面的特征综合做出。
二、鉴别诊断
PSC和IAC虽 皆属于胆汁淤积性肝病,且临床表现和影像学表现等有诸多相似之处,但仍有着各自独特的特点。鉴别二者目的在于,对患者的治疗、并发症处理及预后等存在差 异,明确诊断甚至可以避免不必要的手术。发病年龄上,PSC好 发25~45的岁青壮年,而 IAC更多见于老年人 (平均年龄62岁)。 临床表现上,虽然多数PSC和IAC患者都会出现黄疸,但 PSC患 者仍以乏力、 瘙痒为主,占到60%以上,还可表现为右上腹痛、消瘦等,而 IAC主要因梗阻性黄疸就诊,大部分患者没有严重的腹痛,其他器官受累时有相应表现如唾液腺肿大等。在伴发疾病方面,62.5%~90%。 PSC患 者会合并炎症性肠病,而仅有0~6%的 IAC并发此病,PSC一 般也不伴有胰腺病变,而 IAC的患者却常常合并其他IgG0相关的疾病,如高达92%的IAC会有胰腺受累的相应表现,还常并发硬化性泪腺炎、硬化性腮腺炎、腹膜后纤维化等。病 情转归上,约 10%~30%的 PSC患 者可能发展为胆管癌,而迄今尚未有IAC患者并发胆管癌的病例报道。
血清生物化学检测上,PSC和IAC都有胆汁淤积指标(碱性磷酸酶、胆红素)异常的表现,但绝大部分IAC患者血清中可检测出高水平的IgG4,少 部分IAC患者最初IgG4水 平尚未升高,但在随访期间IgG4水 平也逐渐攀升 ;IAC患者中CA199水平也可升高,但一般不超过 100IU/ml,而 在PSC患者中,CA199的升高往往预示可能并发胆管癌。对于自身免夔性抗体的检测,抗中性粒细胞胞质抗体是PSC相 对特异性的抗体,见于大部分PSC患 者,但却在IAC患者中罕见。
影像学表现上,有报道节段性狭窄及胆总管低位狭窄在IAC比PSC中 更常见,相反,带状狭窄和串珠样改变则提示PSC而 不是IAC。 但单纯依靠胆管造影仍难以鉴别,还应结合其他临床表现,如 IAC患者常有弥漫性腊肠样胰腺水肿伴胰管不规则狭窄的影像学表现,或激素治疗后复查发现狭窄明显改观。
肝组织病理学表现上,PSC典 型的肝脏病理学表现为洋葱皮样胆管纤维化,而 IAC主要为胆管壁的IgG4阳性浆细胞大量浸润和轮辐状纤维化 ;IgG4免 疫染色结果显示IAC的IgG4阳 性细胞>10个 /高倍视野,虽然PSC患 者也有门管区胆管和肝外胆管的IgG4阳 性细胞浸润,但浸润程度明显低于 IAC患 者,IgG4阳 性细胞 <10个 /高倍视野 ;中性粒细胞的浸润常见于 PSC,而IAC的炎症浸润主要由淋巴细胞、浆细胞和嗜酸性粒细胞组成 ;部分 IAC患者活检标本可见以门静脉为基础的纤维化 一炎症结节,这种结节位于门静脉区,包含淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性细胞和成纤维细胞,但在PSC中没有这种结节。 　　　　在对治疗的反应及预后方面,IAC患者对激素治疗敏感,预后相对较好,而 R￡ 对激素和其他免疫抑制剂均疗效欠佳。有症状的PSC患 者随访 6年后,合并肝衰竭、胆管癌等可高达 41%,肝移植是惟一可使患者长期生存的方法。 虽然PSC和 IAC存在上述诸多不同,但在临床实践中,患者的表现常错综复杂,往往鉴别困难。而且,目 前对于两者的确切关系还存在争议。9%~36%的PSC患者血清 IgG4水平也会升高,有人推测这部分患者实际上可能是 IAC而非PSC 。此外,有人发现儿童 PSC患者往往激素治疗有效,认为这可能是由于疾病早期胆管壁以炎症反应为主而纤维化轻微的关系。相反,那些对激素治疗无效的IAC患者则可能是由于疾病进展,胆管壁炎症轻微而纤维化严重的关系。有人认为 IAC和 PSC本 质上属于同一疾病谱,IAC是 PSC的早期表现或特殊类型。二者的确切关系仍有待进一步的研究证实。
三、治疗进展
(一) PSC
1.熊去氧胆酸:UDCA是一种有效治疗原发性胆汁性肝硬化的药物,也同样可能成为潜在的治疗PSC的候选药物。1992年,-项开创性的研究使用 10~15mg kg-1· d-1的 UDCA治疗 PSC,结 果显示患者出现生物化学指标改善,部分患者有组织学改善。Lindor在 1997年 的一项较大规模临床研究中,选取了 105例患者进行双盲、安慰剂对照试验,应用 UDCA 13~15 mg kg-1· d-1治疗 2~5年 ,结果提示血清肝功能指标改善,但症状和最重要的评估疾病分期的肝脏组织学未见改善。2005年 ,一项多中心、随机、安慰剂对照的研究使用17~23mg kg-1· d-1的 UDCA对 219例 PSC患者进行了长达 5年的研究和随访,结果显示 UDCA有提高患者生存率的趋势,但差异无统计学意义。2009年,另一项多中心、随机、双盲对照研究使用大剂量 (28~3O mg kg-1· d-1)UDCA对 150例 PSC患 者进行治疗,虽然患者肝功能得到显著改善,但试验中因发现高剂量 UDCA增加了患者的病死率和肝移植率、且令疾病进展到血管曲张的风险增加,故而终止了研究。对于 UDCA是否适用于 PSC患 者,AASLD给出的意见为 :成年 PSC患 者,不推荐使用 UDCA作为药物治疗 同;EASL的建议为 :由 于数据有限,目 前无法对UDCA用于PSC给 予具体推荐意见。
2.免疫抑制剂 :皮质激素和其他免疫抑制剂是否能改善PSC的疾病活动度或预后仍存在争议。许多小规模的随机、安慰剂对照或前瞻性试验已经研究了多种免疫抑制剂对 PSC患者的作用机制及治疗效果。2000年 ,Mayo等 使用布地奈德 9mg/d的 方案对 PSC患 者进行为期 1年的治疗,结果未能获得显著的临床疗效,且患者股骨颈与腰椎的骨量在治疗终点反而严重减少。在一项开放性Ⅱ期临床试验中,16例PSC患 者接受为期 1年的他克莫司 (0.05 mg/kg,2次 /d)治疗,结果 31%的患者由于药物不良反应而停止使用,完成治疗的 8例患者肝转氨酶指标改善,但由于未行胆道造影及肝穿刺组织病理学检查,仍未知该药是否可改善 PSC的自然病程 。Angulo等对 30例 PSC患者应用水飞蓟素(140 mg/kg,3次 /d)治 疗 1年,结果显示肝转氨酶指标有改善,但血清胆红素、白蛋白和Mayo评 分无改善。诸如泼尼松龙、硫唑瞟呤、环孢霉素 A、 甲氨喋呤、霉酚酸酯等,具有对抗肿瘤坏死因子 α作用的因子如依那西普、已酮可可碱和抗肿瘤坏死因子单克隆抗体,及抗纤维化因子如秋水仙碱、青霉胺、甲苯吡啶酮等药物也曾被用于 PSC的 治疗研究当中,但仍缺乏强有力的证据去支持这些药物的疗效,因而没有一个被推荐用于治疗 PSC。 这些药物可能对PSC -AIH重 合征有作用,因 为儿童和有PSC -AIH重叠综合征的患者更倾向于免疫抑制治疗有应答。
]　　3.ERCP和内镜治疗:当胆管炎症狭窄引发胆管炎、 黄疸、瘙痒、右上腹痛或血生物化学指标显著异常时,即可考虑行内镜介人治疗,常用方法包括 Oddis括 约肌切开、探条或气囊扩张胆管狭窄处、 狭窄处放置支架等。“ 显著狭窄”定义为:胆'总管直径≤1.5mm或 肝胆管直径≤1.0mm。 目前仍缺乏临床随机、对照研究评估内镜治疗的疗效,多项回顾性研究间接表明内镜介人治疗可改善PSC患者的临床症状、延长生存期,但最佳的治疗策略仍存在争议 。EASL建 议有主要胆管狭窄伴有明显胆汁淤积者,可行胆管扩张治疗,只有对于经扩张治疗和胆汁引流效果欠佳患者才考虑胆管支架置人术 ;AASLD建议对胆管显著狭窄的PSC患 者,内镜扩张治疗为初始治疗,可同时放置或不放置支架。
4.肝移植 :肝移植是目前治疗 PSC最有效的方法,也是终末期PSC的 惟-治疗方法。在有经验的医学中心,近期的肝移植后 1年和 10年生存率分别高达 90%和 80%。 肝移植后 PSC的复发率文献报道不一,有 20%~25 %的患者在术后 5~10年 内复发。在不同的队列研究中,PSC复 发与皮质激素抵抗性排异、使用 OKT3、 移植肝储存损害、ABO血型不相容、巨细胞病毒感染等多因素有关。
(二)IAC
免疫抑制剂可明显改善 IAC的炎性活动度,各个指南均推荐本病的初始治疗选择皮质类固醇。伴或不伴 AIP的 IAC均显示对类固醇治疗的反应良好,但病变的波及范围可能影响长期疗效。一项回顾性分析结果显示,相较于仅有远端胆管狭窄的患者,近端肝外胆管和肝内胆管狭窄的患者治疗停止后的复发风险更高。 虽然已有经治疗 3个月后长期完全缓解的报道,但目前对 IAC激素治疗的剂量和疗程仍未达成共识。探索 IAC治疗的研究常参照 AIP的 治疗方案,即开始使用强的松 30~40mg(0.6mg/kg),每 日口服,维持2~4周 后,每周减量 5mg,逐 渐减量至维持剂量 (5.0~7.5mg/d),疗 程 2~3个 月。大部分 IAC患者对激素治疗反应良好,黄疸消退和肝功能改善的同时可见胆道狭窄消失或减轻,长期观察无疾病复发,对这些患者而言,3个月疗程的激素治疗是足够的。也有一部分患者激素治疗后胆管狭窄持续存在,或激素虽然有效,但在激素撤退后或在撤退过程中出现疾病复发。因此,IAC患者在类固醇治疗的过程中及撤退后,需要监测血清 IgG4水 平、生物化学、影像学及临床表现,仔细观察激素治疗的效果及疾病的复发。
对于激素治疗无效者,可考虑加用免疫调节药物如硫唑瞟呤。对于复发者可再次使用激素治疗,其中部分患者仍旧有效。但由于长期使用激素存在明显不良反应,尤其是老年患者,因此加用免疫调节药物如硫唑嘌呤以减小激素剂量或改用硫唑嘌呤防止复发并维持缓解可能是更好的选择。除硫唑嘌呤 (2.0~2.5mg/kg)外 ,霉酚酸酯 (750mg,2次 /d)和环磷酰胺亦有效。由于 IAC患者在开始治疗的2~3年 内均可能复发,因此有学者建议至少治疗 3年。而日本采用无限期的维持治疗 (强的松,10mg/d)以 防止复发。对免疫抑制治疗应笞不理想的患者,可考虑 ERCP下放置胆管支架以解除胆管梗阻。