索拉非尼是一种口服多激酶抑制剂,它不仅抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路而直接影响肿瘤细胞生长,而且还抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)和血小板衍生生长因子受体(PDGFR)而阻断肿瘤新生血管形成.索拉非尼目前已被批准用于治疗不能手术的肾细胞癌和肝细胞癌.在索拉非尼治疗中,腹泻是常见的不良反应,可导致索拉非尼治疗减量、中断甚至终止,影响抗肿瘤治疗效果川.我们对我院2006年5月一2012年4月索拉非尼治疗33例肾癌患者相关性腹泻的发生、治疗及转归进行观察,并对腹泻与索拉非尼疗效的关系进行探讨.
          对象与方法 
          1.对象:2006年5月一2012年4月在我院口服索拉非尼治疗的肾癌患者33例,男性24例,女性9例,年龄21}76岁,平均年龄(51.2士13.8)岁.所有患者均为经病理或细胞学证实为肾细胞癌,分期均为W期,并至少有1处可评估病灶,其中肾透明细胞癌26例(78.80}o),乳头状肾细胞癌2例(6.1%),颗粒细胞癌1例(3.0%),肉瘤样肾细胞癌1例(3.0%),肾透明细胞癌混合颗粒细胞癌2例(6.1%),肾集合管癌混合乳头状肾细胞癌1例(3.0%).接受根治性肾切除术29例(87.9%),仅行肾活检术3例(9.1%),行肺转移灶穿刺活检术1例(3.0%);使用索拉非尼作为一线治疗18例(54.5%),作为二线或三线治疗15例(45.5%),前期治疗包括细胞因子(如白细胞介素一2、干扰素)、化疗和放疗等.
          2.方法:索拉非尼400mg,口服,每日2次,直至病情进展或出现无法耐受的严重不良反应.每例患者在治疗最初12周至少每2周随访1次,之后至少每4周随访1次,如果发现腹泻,根据通用不良反应术语标准(CTCAE)V3.0版分为1一4级.1级腹泻者,给予饮食调节,增加饮食中高纤维素、膨胀性食物的摄人;;2级腹泻和1级腹泻经调解饮食不能缓解者,加用轻度止泻剂;;3级腹泻和2级腹泻经治疗不能缓解者,每次腹泻后口服洛呱丁胺2mg,两次间隔至少2小时,1天用量不超过16mg;如果症状持续存在,则中断索拉非尼治疗,待腹泻缓解后降低索拉非尼剂量;如患者可以耐受则尝试逐步增加索拉非尼剂量直至全量;;4级腹泻患者,立即终止使用索拉非尼,给予洛呱丁胺止泻及补液扩容治疗.
          开始索拉非尼治疗前,详细采集病史,完善体格检查,行胸部CT、腹盆腔CT、头部MRI检查.记录可评估病灶大小的基线值.每8一12周对患者行影像学检查,包括胸部CT、腹盆腔CT,根据实体肿瘤疗效评价标准(RECIST)1.0版进行疗效评价,分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD).
          3.统计学处理:应用SPSS13.0软件进行统计分析,采用单因素分析法评估腹泻对索拉非尼疗效的预测作用.
          结果
          1.临床疗效:33例患者均完成随访,随访时间12一298周,中位随访时间56周.可评价疗效的患者33例,其中CR1例(3.0%),PR5例(15.2%),SD21例(63.6%),PD6例(18.2%).在11例发生索拉非尼相关性腹泻的患者中,PR2例,SD9例,无CR和PD病例.
          2.腹泻的发生、分级及其治疗:可评价不良反应的患者33例,共11例患者(33.3%)发生索拉非尼相关性腹泻.腹泻出现的中位时间为13天(4一65天).依据CTCAEV.3进行分级,1级4例(12.1%),2级6例(18.2%),3级1例(3.0%),无4级腹泻发生.1级腹泻患者行饮食调节后,2例腹泻症状缓解,另2例加用轻度止泻剂后腹泻缓解.2级腹泻患者中,3例加用轻度止泻剂后症状缓解,2例口服洛呱丁胺每天2-6mg后腹泻缓解,1例患者经上述处理不能控制腹泻,停用索拉非尼6天,腹泻缓解,然后每天400mg,口服,症状控制稳定.3级腹泻患者1例,在开始索拉非尼治疗后1周出现腹泻,同时合并3级皮疹、3级口腔溃疡和2级血便,口服洛派丁胺腹泻不能缓解,索拉非尼减量至每天400mg,第4周时终止索拉非尼治疗.
          3.索拉非尼相关性腹泻与疗效:单因素分析显示,索拉非尼临床的疗效在相关性腹泻发生和不发生患者之间比较,差异无统计学意义(P>0.05).
             讨论
          有研究证实索拉非尼治疗晚期肾癌的有效性及良好的耐受性,且疗效获益最终转化为总生存时间(OS)获益.腹泻是索拉非尼治疗过程中常见的不良反应之一,索拉非尼相关性腹泻总发生率为43%,3一4级腹泻发生率为2%.尽管严重腹泻的发生很少见,但腹泻常常影响患者独立生活和活动的能力,从而降低患者生活质量,并且可能导致索拉非尼治疗减量、中断,甚至终止,影响抗肿瘤治疗效果.
          在索拉非尼使用期间,腹泻症状可能逐渐出现,并持续存在或呈周期性发作.诊断索拉非尼相关性腹泻需排除感染性腹泻以及其他原因导致的急、慢性腹泻.周爱萍等[51报道国内转移性肾癌患者使用索拉非尼治疗腹泻发生率为62.9%,而Cheng等报道,亚太地区肝癌患者使用索拉非尼相关性腹泻的发生率为38%,与本组资料结果相近.虽然不同报道中索拉非尼相关性腹泻的发生率存在差异,但都以轻中度腹泻为主,重度腹泻发生率较低.索拉非尼相关性腹泻的发生机制尚不明确,Mir等研究发现,胰腺外分泌功能障碍导致维生素D吸收不良,可能是索拉非尼相关性腹泻和随后低磷酸血症发病的机制之一.
          文献推荐在服用索拉非尼前30分钟口服洛呱丁胺可以预防腹泻的发生t8]对轻、中度腹泻患者建议改变患者饮食结构,如增加饮食中高纤维素、膨胀性食物的摄人等,如果症状持续存在,每次腹泻后可口服洛派丁胺,也可使用盐酸地芬诺醋或硫酸阿托品((5mg)}8},部分患者使用考来烯胺能有效治疗腹泻,但由于其能与其他药物结合,故不能在使用索拉非尼前后1一2小时内服用〔9〕;对中、重度腹泻患者,推荐中断索拉非尼治疗5一7天,腹泻常可恢复,再从减量后剂量开始口服,如患者能耐受则逐步增加到全量.减量、中断或终止索拉非尼常影响,甚至消除其抗肿瘤治疗效果.因此,最大限度控制腹泻,同时维持索拉非尼治疗剂量,在索拉非尼治疗中十分重要.
          Bettinger等研究发现,索拉非尼相关性腹泻能预测索拉非尼治疗晚期肝癌的疗效,发生腹泻患者的中位总生存时间从7.1个月显著延长至14.1个月.
          本组资料中,发生索拉非尼相关性腹泻的患者11例,均获得肿瘤临床控制(CR+PR+SD),显示出较好的抗肿瘤疗效,但与未发生索拉非尼相关性腹泻的患者比较,差异无统计学意义.由于本研究样本量有限,尚有待于进一步开展大样本的前瞻性临床研究,以明确腹泻与索拉非尼疗效之间的相关性.
          腹泻是索拉非尼治疗肾癌过程中常见的不良反应之一,多为轻、中度,对症治疗效果较好.发生腹泻的患者显示出较好的临床疗效.及早发现、及时处理索拉非尼相关性腹泻,对于患者顺利进行抗肿瘤治疗,提高生活质量,争取最大临床获益有着重要临床意义.