西格列汀属二肤基肤酶4(DPP-4)抑制剂,可通过延缓肠促胰素生物活性而改善血糖控制.探讨DPP-4抑制剂及与其他降糖药物联合应用治疗2型糖尿病('I2DM)的临床价值,是近年来研究2型糖尿病治疗问题的热点之一.我们分别应用DPP-4抑制剂西格列汗、二甲双肌以及两者联合治疗95例2型糖尿病患者,并分析其临床疗效.
        对象与方法 
        1.对象:选择2011年2月一2011年11月来我院就诊的2型糖尿病患者95例,人选者均按1999年WHO糖尿病诊断标准确诊,无严重的心、肝、’肾等慢性疾病,无甲状腺、肾上腺、脑垂体、胰腺等影响糖代谢的其他疾病,并且近半年内未应用过激素等影响糖代谢的其他药物.将95例患者随机分为西格列汀组(J组)、二甲双肌组(M组)、西格列汀与二甲双肌联合治疗组(U组).J组30例,其中男16例,女14例,平均年龄(57.71士10.83)岁,平均病程(58.62士11.04)个月,平均体重指数(BMI)为(27.27士4.22)kg/mZ;M组30例,其中男15例,女15例,平均年龄(56.92土10.25)岁,平均病程(59.13士8.44)个月,平均BMI(27.08士4.35)k岁mZ;U组35例,其中男18例,女17例,平均年龄为(57.16士9.95)岁,平均病程(59.07士9.42)个月,平均BMI为(27.1913.31)k州澎.3组患者年龄、病程、BMI比较差异无统计学意义(P>0.05).
        2.方法:检测人选者血压、血脂、身高、体重,计算B11'II.血压增高者服用撷沙坦80mg,每日1次三酞甘油增高者服用非诺贝特微粒化胶囊200mg,每日1次;胆固醇增高者服用阿托伐他汀钙10mg,每日1次.
        治疗开始前及治疗结束后检测患者糖化血红蛋白(HbAlc,层析法)、空腹及餐后2小时胰岛素(FIns.,2hIns,放射免疫法).治疗前及治疗开始后第2周、第4周、第8周、第12周检测患者空腹及餐后2小时血糖(FPG,2hPG,已糖激酶法).计算胰岛p细胞功能指数(HOMA-}3).
        所有已服降糖药的人选者均停用口服降糖药2周,待血糖稳定后,J组服用西格列汀,初始剂量每日100mg;M组服用二甲双肌,初始剂量每日1000mg;U组初始服用西格列汀每日100mg,然后根据血糖情况适量加用二甲双肌.3组患者所用降糖药物剂量视血糖水平变化而调整.治疗时间均为12周,治疗期间随访、观察并记录治疗情况、病情变化及不良反应.
        3.统计学处理:应用PEMS3.1软件进行统计学处理,以均数士标准差表示,组间比较采用t检验、方差分析和Student-Newman-Keuls检验.
        结果
        治疗后,3组患者血糖及HbAlc含量较治疗前明显降低(P均<0.05),J组、U组HOMA-(3较治疗前升高(P<0.05).治疗后3组患者之间比较,J组HOMA-日低于U组(P<0.05),但高于M组(P<0.05),M组HhAlc水平低于J组(P<0.05),但高于U组(P<0.05);FPG水平M组低于J组(P<0.05),但高于U组(P<0.05),2hPG水平J组低于M组(P<0.05),但高于U组(P<0.05).
3组患者降糖药物用量比较:J组患者西格列汀人均总用量为(13440.28士2675.41)mg;M组二甲双肌人均总用量为(210640.94士4717.86)mg;U组西格列汀人均总用量为(8025.12士389.36)mg,二甲双肌人均总用量为(103855.17士2893.43)mgoU组西格列汀及二甲双肌人均总用量明显低于J组和M组(P<0.O1)不良反应:M组有6例患者出现恶心、腹胀、大便变稀等消化道反应,U组2例患者出现上述消化道症状,J组未发现有上述反应患者;;3组患者均未出现低血糖症状.
        3组患者治疗前.后各项指标的检测结果比较见表1、表2.
       讨论
        我们应用DPP}.抑制剂西格列汀治疗30例2型糖尿病患者,结果显示治疗后患者血糖水平及HbAlc较治疗前均显著降低,表明DPP}抑制剂能够明显降低2型糖尿病患者血糖水平.2型糖尿病病程进展的重要原因是胰岛功能进行性衰退,包括p细胞胰岛素分泌缺陷和细胞胰升糖素不适当的分泌增加.
        Drucker等L’发现,口服葡萄糖能引起肠促胰素效应,胰升糖素样肤(GLP-1)分泌增加,呈葡萄糖依赖性地促进胰岛素合成和分泌,并抑制胰升糖素分泌.
        然而,天然的GLP-1稳定性差,体内DPP}可将其迅速降解,DPP-4抑制剂通过抑制DPP}对GLP-1的降解,使GLP-1半衰期延长,生物活性增加,进而有效地发挥其降血糖作用.
        二甲双肌是人们用来治疗2型糖尿病的一线药物.Mannucci等观察到,小剂量二甲双肌(850mg口服,每日1次,用药4周)对GLP-1无影响,应用大剂量二甲双肌(850mg口服,每日3次,用药4周)可使葡萄糖负荷后的GLP-1水平上升.Yasuda等:‘认为,二甲双肌能促进GLP-1的分泌,而并非对DPP-4的直接抑制.我们将西格列汀组、二甲双肌组及两者联合治疗组的降糖疗效进行比较,发现西格列汀组治疗后空腹血糖水平高于二甲双肌组,餐后2小时血糖水平低于二甲双肌组,HbAlc下降幅度前者低于后者;联合治疗组空腹及餐后2小时血糖、HbAlc均低于西格列汀组和二甲双肌组.我们认为,西格列汀降低餐后血糖的疗效优于二甲双肌,这是由于西格列汀对DPP}的抑制作用,使GLP-1生物活性增强,胃排空和葡萄糖吸收延迟,进而降低餐后血糖浓度;同时抑制大脑食物摄取区域,饱腹感增加,食物摄取量减少.本研究中虽然西格列汀单药降糖疗效相对弱于二甲双肌,但与二甲双肌联合应用,却显示出"1十1>2"的优势,减少了降糖药物的应用量,降低了不良反应的发生率,提高了降糖疗效.
        研究证实,2型糖尿病患者"肠促胰素效应"减弱,GLP-1血浆含量降低,严重损害胰岛细胞功能.本研究结果显示,治疗后西格列汀组和联合治疗组HOMA-p显著增高,表明DPP-4抑制剂西格列汀不仅能改善血糖控制,而且能改善胰岛细胞功能〔6.胰岛细胞功能减退和胰岛素抵抗(IR)是引起2型糖尿病发生发展的主要病理基础,对2型糖尿病患者的早期强化治疗,能够提高GLP-1水平t}l,抑制胰岛日细胞凋亡.西格列汀通过抑制DPP}.对GLP-1的降解从而改善胰岛细胞功能,二甲双肌能够提高外周组织对胰岛素的敏感性从而减轻胰岛素抵抗.对于血糖轻度升高的2型糖尿病患者或糖尿病前期人群应用西格列汀能够保护胰岛功能,有可能延缓或阻止2型糖尿病的病程进展;对于顽固性高血糖的2型糖尿病患者,采用西格列汀和二甲双肌联合治疗,通过其互补作用,可能会进一步提高临床治疗效果.