关键词：放射疗法；NF-KB;免疫系统；基因转录；DNA损伤； 
        血管生成因子 一直以来放疗被临床上广泛地应用于治疗各种类型的良 性和恶性肿瘤，50%以上被诊断为肿瘤的患者都接受放射治 疗，具有非侵袭性和避免了引起强烈的全身毒性的特点。研究 发现放疗可以引起机体信号通路的应答，最终干扰基因转录，从而杀伤肿瘤细胞，抑镧肿瘤生长，达到治疗的效果。最新的研究指出NF-KB是肿瘤细胞内调节炎症反应、致癌作用和抗 放射的关键分子。生理情况下，NF-KB介导的信号通路能够激活抗凋亡基因和下调促凋亡因子的表达，从而诱导肿瘤细胞的生长。随着研究的深入，发现放疗能够诱导NF-KB的激活，但 是活化的NF-KB对肿瘤患者具有双重作用，一方面通过诱导DNA双链损伤，产生细胞因子等抑制肿瘤的生长，保护正常细 胞免受放疗损伤；另一方面，也能够通过产生抗凋亡因子、血管 生成因子等促进细胞存活，形成致癌作用，导致肿瘤生长Ⅲ。 
        由此可知，NF-KB在肿瘤患者放疗的疗效中是一把双刃剑，关于它的分子机制近年也做了详细的砑究，本文将对其作一综述。 
       1.NF-KB分子NF-KB是一组在不同的生理过程中调节基因表达的蛋白 二聚体家族。哺乳动物的NK-KB家族包括5种相关蛋白质， 分别是：p65( ReIA)、ReIB、c-Rel、p50/p105( NF-KBI)和p52(NF_KB2)，其氨基酸都有一个REL同源性的结构域(REL ho-mology domain，RHD)乜]。NF-KB过表达于肿瘤细胞中，主要原因在于即将死亡细胞产生的危险信号能够诱导它的表达上调。其活性受到多种因素的调节，比如微生物和其他的促炎性 细胞因子可以激活NF-KB，最终通过合成细胞因子、抗微生物 肽从而引起局部的炎症反应正向调节宿主的免疫应答；此外， DNA的损伤、肿瘤坏死因子(TNF)受体I(TNF Rl)也能诱导NF-KB的激活；另一方面，最近的研究指出IL-4能够抑制NF-KB信号通路的激活‘胡。在机体中，NF_KB介导的信号通路对T细胞、B细胞和抗原提呈细胞(APC)发育和功能的维持具 有关键的调节作用，进而调节免疫事件，比如细胞因子的转录、微生物的吞噬、细胞的分化以及细胞的增殖等。 
       2.NF-KB信号通路NF_KB介导的信号通路足一个抗凋亡的信号通路，经典的NF_KB信号通路如下：未激活的NF-KB以二聚体的形式存在 于细胞质中，与KB抑制分子(inhibitors of KB，IKBs)结合，掩盖 了NF-KB中的核定位序列(nuclear localization sequence， NLS)，阻止NF-KB向核移位。研究发现所有的激活NF-KB的 信号通路都通过活化IKB激酶复合物(IKB kinase complex， IKK)完成生理功能。IKK包括IKKa、IKKb和IKK y/NEMO三个亚基，其中IKKb是催化亚基。磷酸化的IKKb激活 IKK，活化的IKK磷酸化IKB，启动IKB的多位点泛素化，随 后诱导蛋白酶体对其快速的降解，因此暴露了NLS的p65、 p50[1]，诱导NF-KB转移入细胞核中，调节多于200个目标基因的转录叩3，包括激活抗凋亡基因和下调促凋亡因子的表达，例如PTEN，最终抑制肿瘤细胞的凋亡、诱导肿瘤细胞的分化、 增生、侵袭、代谢、耐药性、抗放射性和炎症反应。 
       3. NF_KB在肿瘤放疗中对肿瘤的生长具有促进和抑制作用 最初的研究指出肿瘤放疗能够激活NF-KB信号通路，进而调节多种凋亡基因和抗凋亡基因的表迭，产生复杂的生理作 用。深入的研究指出肿瘤细胞和肿瘤间质细胞中DNA的损伤可能通过NF- KB信号通路促进肿瘤的存活，进一步地， 等胡认为肿瘤间质细胞如成纤维细胞中NF-KB的激活，可 以活化WNT 16B促进肿瘤细胞的存活和抵制化学放疗造成的肿瘤杀伤作用；此外，他们指出在乳腺肿瘤细胞中NF-KB的 激活，可以上调促炎性细胞因子IL-6的表达，进而促进肿瘤的生长；相反地，提到NF-KB信号通路的激活能够阻碍 肿瘤的生长，从而达到治疗肿瘤的目的；Bentires-Alj等的 报道指出抑制NF-KB的活性，可以通过下调MDR1基因的表达，使得直肠癌细胞HCTl5对柔红霉素的耐药性更敏感；Cu-sack等最初的研究也显示了应用NF_KB的上游抑制物IkB可以提高杀伤结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌等肿瘤的能力。因此，从上可以得出NF-KB介导的信号通路在肿瘤的放疗中具有双重作用。 
     4. NF-KB在肿瘤放疗中的分子机制 
        4.1 放疗上调TNF表达激活NF-KB促进或者抑制肿瘤生长 TNF是一种具有多项生物学效应的蛋白质，是第1个应用 于肿瘤生物学治疗的细胞因子。激活的巨噬细胞、NK纲 胞、T淋巴细胞和其他类型的免疫细胞能够分泌TNF。至今 为止，研究发现细胞中TNF-R共有3组29种。Huang等口l]指出放疗能够加强Renca肿瘤细胞产生细胞因子TNF，另外 也有学者指出放疗能够诱导TNF基因的转录，上调TNF的表
达。由上可知，放疗能够上调TNF的表达。表达增高的TNF与细胞质中TIM( TRAF-interacting motifs)结合，进而募集 TNF-R相关因子(TNF-R associated factor，TRAF)家族成员， 激活受体交联蛋白(receptor-interacting protein，RIP)，最终激活NF-KB信号通路。活化的NF-KB信号通路通过以下几个途 径作用于放疗中的肿瘤细胞：(1)在人类卵巢上皮肿瘤细胞中发现，活化的NF-KB诱导抗凋亡蛋白FLIP的过表达，高表达的FLIP抑制该肿瘤细胞对TNF所诱导的促凋亡信号的敏感 性，最终抑制细胞的凋亡；(2)活化的NF-。B诱导一氧化氮合酶( nitric oxide synthase，NOS)的表达。NOS能够调节TNF信号通路，抑制TNF所诱导产生的关键促凋亡因子信号转导事件的发生，加强TNF中介的后期PCD效应。加之，在一些 肿瘤细胞系中，发现抑制NOS，能够阻止TNF中介的PCD作 用。最终，激活的NF-KB能够促进肿瘤细胞存活、血管形成、 侵袭和激活抗凋亡的信号通路，同时启动机体的促炎性反应，进而中介放疗引起的早期和晚期对正常组织的损伤。 另一方面，Lemaoult等1提出某些肿瘤细胞通过在表面 表达人白细胞抗原G(human leukocyte antigen G，HLAG)，进而保护肿瘤细胞免受NK细胞和CD8~-T淋巴细胞的细胞毒性作用，逃脱机体的免疫监督[13]，从而促进肿瘤的生长。Zidi等‘“3认为放疗诱导产生的TNF而被激活的NF-。B，依赖非金 属蛋白酶降解的机制，通过蛋白水解、脱落而下调肿瘤表面 HLA_G分子的表达，加强机体自身的免疫作用，最终抑制肿瘤 的生长。 
        4.2放疗通过活化Akt激活NFKB信号通路促进肿瘤生长研究发现放疗通过改变GSH：GSSG酌比率，从而引起细胞质中线粒体氧化还原平衡的改变，导致活性氧( reactive oxv-gen species，ROS)和活性氮(reactive nitrogen species，RNS)的 激活，活化的ROS和RNS抑制蛋白酪氨酸磷酸酶( protein
tyrosine phosphatases，PTPase)，进而激活下游的受体酪氨酸 激酶(receptor tyrosine kinases，RTKs)，接着活化下游蛋白Akt，激活的Akt活化NF_KB，随后激活的NF-KB进入细胞核，与DNA启动子的kB位点结合，募集转录辅激活因子和转录辅阻遏物从而调节目的基因的转录。此外，ROS也可以直
接磷酸化NEMO( NF-KB essential modulator)，激活NF_ KB信 号通路，但是后者相对于前者，作用微小。激活的NF-KB调 节基因的转录，包括促进血管的形成、加强肿瘤的侵袭能力等，最终导致肿瘤生长。