高额交易：总价值或超 5 亿美元

2014 年第四季度新达成约 29 项高额合作，金额超过 1 亿美元。其中 10 项有潜力给主要合作者带来超过 5 亿美元的营收。

默克推荐给辉瑞 MSB-0010718C，一种处于临床试验 II 期的程序性细胞死亡（PD）配体 1 抑制抗体，用于治疗麦卡氏细胞瘤，拟用于单独用药和联合治疗；双方亦同时就辉瑞自有的尚处于临床 I 期的抗-PD-1 抗体展开进行合作。双方还将在美国市场上共同推广辉瑞的非小细胞肺癌（NSCLC）药物Xalkori。默克从此合作中得到了 8.5 亿美元的首期款、预计 20 亿美元的里程金，并将与辉瑞均分未来收入。辉瑞从 OPKOHealth 公司得到了其处于临床 III 期的生长激素缺乏症药物的授权许可。OPKO 从该全球合作中将净获 2.95 亿美元的首付款及预计 2.75 亿美元的里程金。而辉瑞将获得将该产品商品化的独家授权许可。该药物用于治疗成人时，OPKO 将得到特许权使用费；而用于治疗儿童时，OPKO将获得一定比例的销售利润。此人体生长激素使用了华盛顿大学圣路易斯分校的技术，既减缓了蛋白在体内的降解速度又不增加体内毒性。

Proteostasis 和 Astellas 两家公司达成全球范围内的合作：通过使用 Proteostasis 公司的"疾病相关转化及蛋白稳态网络"平台，筛选出候选分子，能调控负责应答激动剂遗传疾病的未折叠蛋白。Proteostasis 公司将从该合作中得到一定数额的首期款、证券投资、超过 4 亿美元的里程金，外加特许权使用费。除该项目外,Astellas 还可能再启动两个项目，若均能完全执行，总金额将超过 12亿美元。Proteostasis 可选择是否参与全球市场开发及在美国市场的共同推广。

Celgene 延续其一贯风格，在多特异性抗体和抗体药物共轭物领域与 SutroBiopharma 公司达成一项独家的含选择权的新合作。该合作借助 Sutro 公司的无细胞研发平台 XpressCF 和 XpressCF+，主要针对 PD-1 和 PD-L1。双方目前已有四个肿瘤领域的合作项目。Celgene 对 Sutro 享有独家收购权：在研发初期，Celegene 有权利以 9500 万美元首付（其中包括股权投资）加 9000 万美元里程金买下Sutro 拥有的所有项目；研发初期过后，Celgene 仍可行使独家收购权，但里程金将会上涨至超过10 亿美元。

基因泰克与 NewLinkGenetics 达成全球独家抗癌协议，协议主要关注点是吲哚胺-吡咯-2,3-加双氧酶（IDO）抑制剂。基因泰克就 NLG-919 及 IDO/色氨酸-2,3-双加氧酶（TDO）双重抑制剂向 NewLink公司支付了 1.5 亿美元首付款，外加逾 10 亿美元里程金。

Intarcia 收到了 1.71 亿美元首付款和 8.8 亿美元里程金，外加一定百分比（介于 10%至 35%之间）的销售收入分成。要得到艾塞那肽的最佳浓度，需通过持续使用 ALZA公司的 DUROS 植入技术。

礼来再次与 Adocia 就用于治疗 1 型及 2 型糖尿病的速效胰岛素 BioChaperone Lispro 展开合作。双方上次合作于 2013 年 7 月终止。本次新合作，礼来将向 Adocia 支付 5000 万美元首付款、最高可达 5.2 亿美元的里程金、特许权使用费，并将补贴部分研发费用。Biochaperone Lispro 的临床IIa 期试验结果显示，其吸收速度较礼来的胰岛素产品 Humalog 快 136%；该结果公布后，礼来决定重新展开合作。BioChaperone 的技术可保护胰岛素免遭降解，因此改善了其性能。由于在随访中对患者出现肝毒性，FDA 曾暂停 Geron 公司关于伊美司他治疗血液系统恶性疾病的 II期临床试验许可。在 Geron 重获 FDA 批准后，杨森就该端粒酶抑制剂和 Geron 展开独家谈判。Geron公司将收到 3500 万美元的首付款。双方同意开展临床开发计划，包括骨髓纤维化（MF）和骨髓增生异常综合征的临床 II 期试验和注册研究，以及急性髓样白血病的临床 II 期和 III 期试验。在对MF 数据进行初步分析后，杨森可以选择继续合作，并支付 6500 万美元里程金和 8.10 亿美元的后续里程金。同时，Geron 公司可选择参与进入美国市场，承担 20%的在美成本，以获得 15%～25%左右的特许使用权费。若 Geron 公司选择不参与美国市场，其仍将收到 6500 万美元里程金、杨森为其得以保留的美国市场权而额外支付的 7000 万美元、7.65 亿美元的后续里程金，该情况下特许使用权费将较低，约 10%～15%。

杨森公司在癌症领域的另一大手笔是对 MacroGenics 公司的双特异性抗体 MGD-011 的 6.75 亿美元投入。该抗体针对 CD19CD-3 信号通路，并计划在 2015 年申报临床试验。MacroGenics 将获得 5000万美元首付款、最高 5.75 亿美元的里程金，外加 B 细胞恶性肿瘤治疗的特许权使用费。MacroGenics公司的选择权则包括支付部分研发费用及让出部分里程金以换取美国和加拿大市场一定份额的利润，亦可在美国市场进行共同推广。杨森还将对 MacroGenics 公司进行 7500 万美元的股权投资。杨森在这些尚未广泛使用的通路中看到了巨大潜力。考虑到诺华正在研发的 CD19/CD3 靶向抗体片段，预计 tisagenlecleucel-T 到 2019 年将达到 5 亿美元。

Halozyme 作为杨森的另一合作伙伴，正使用其 ENHANZE 平台开发多达五个靶点的皮下用治疗药物，包括重组人透明质酸酶，可降解皮下组织的关键成分透明质酸。Halozyme 公司将收到 1500 万美元首付款、最高 5.66 亿美元的里程金外加特许权使用费。

交易获利者

第四季度最突出的交易仍然来自大型制药公司，包括百时美施贵宝、辉瑞和杨森；以下选择一些交易重点介绍。

Bristol-Myers Squibb（百时美施贵宝）

BMS 与 Five Prime 达成了独家临床合作，开展一项 Ia/Ib 期的临床试验，以评估在各种癌症（包括非小细胞肺癌） PD-1 抑制剂 Opdivo 联合 Five Prime 公司早期单克隆刺激因子 1 受体 （CSF1R）中，抑制剂 FPA-008 用药的疗效（图 2）。近期临床前数据表明 PD-1 抗体和 CSF1R 联用或比单独用药增强了药物应答。BMS 将一次性支付 3000 万美元，并负担 Five Prime 公司的相关研究费用。Opdivo 也是诺华一项合作的目标之一。该合作项目将在临床 I/II 期试验中评估联合使用诺华公司的已上市药物 Zykadia 及其 II 期候选药 capmatinib 和 EGF-816 治疗非小细胞癌的疗效。Pharmacyclics 和杨森确定进行临床试验合作，由杨森主导，在临床 I/II 期试验中评估 Opdivo 联合 Imbruvica 后对非霍奇金淋巴瘤（NHL）、弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）、滤泡淋巴瘤（FL）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）的疗效。这两种药物目前都已进入上述适应症的后期研发阶段。日本协和麒麟制药也因为其在临床上广泛使用的淋巴瘤治疗药 Poteligeo 而列入 BMS 的合作计划。该计划将评估 Poteligeo 联用 Opdivo 治疗晚期实体瘤的疗效。BMS 将使用韩国 OliPass 公司的技术平台研发针对多个靶点的肽核酸（PNA）药物，后者将获得首付款、研发费用支持、里程金和特许权使用费。

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