2021年6月22日,由恒瑞医药自主研发的中国首个原研PARP抑制剂氟唑帕利(艾瑞颐®)新适应症申请正式获国家药品监督管理局(NMPA)批准,用于铂敏感复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。这是氟唑帕利在国内斩获的第二个适应症。

　　氟唑帕利此项适应症的获批是基于其Ⅲ期FZOCUS-2研究(编号:FZPL-Ⅲ-301-OC),该研究是由中国医学科学院肿瘤医院吴令英教授牵头,中期分析结果荣登今年妇科肿瘤学会(SGO)年会口头报告专场,得到国际妇科肿瘤学界的高度关注与一致认可。

　　高效低毒,

　　更适合长期维持治疗的PARP抑制剂

　　PARP抑制剂是目前公认的更为有效的用于卵巢癌维持治疗的药物,极大程度降低了卵巢癌的复发风险,切实延长了患者生存。高效低毒是PARP抑制剂用于维持治疗的先决条件,氟唑帕利的FZOCUS-2研究极好地验证了其高效低毒的特点。

　　FZOCUS-2研究的入组标准为:1)铂敏感复发、高级别浆液性卵巢癌,输卵管癌,原发性腹膜癌或子宫内膜癌(≥2级);2)既往接受≥2线以铂类为基础的治疗方案;3)末次含铂方案治疗达到CR或PR;4)基线ECOG评分0~1。患者经2:1随机分组后接受每日2次150 mg氟唑帕利口服,每4周一个疗程;或接受每日2次150mg安慰剂口服,每4周一个疗程,直至疾病进展、毒性不可耐受、患者撤销知情同意、研究者决定停止治疗或研究结束。研究中根据患者gBRCA突变状态(存在或不存在)、倒数第二次含铂治疗后疾病的无进展间期(6~12个月或>12个月)、末次含铂方案的最佳缓解状态(CR或PR)进行分层。研究的主要终点是由盲态独立中心审查委员会(BIRC)根据RECIST 1.1标准评估的全人群及gBRCA1/2突变患者的无进展生存(PFS),次要终点包括研究者根据RECIST 1.1标准评估的PFS、无化疗间期(CFI)、疾病进展时间(TTP)、总生存(OS)、客观缓解率(ORR)、患者报告的临床结局以及安全性。

　　截至2020年7月1日,研究共纳入252例患者,随机接受氟唑帕利(n=167)或安慰剂(n=85)治疗。中位随访时间为8.5个月。BIRC评估的全人群数据显示,试验组中位PFS数据尚未成熟(对照组中位PFS已成熟),根据Kaplan-Meier曲线预测,氟唑帕利能够显著延长患者PFS〔风险比(HR)=0.25〕。根据gBRCA1/2突变状态分层分析显示,对于伴gBRCA1/2突变患者,氟唑帕利能够为患者带来显著的生存获益(HR=0.14);对于无gBRCA1/2突变患者,氟唑帕利同样能延长患者生存(HR=0.46)。安全性方面,患者耐受性良好,仅2例(1.2%)患者因不良事件(AE)终止治疗,中期分析时未观察到骨髓增生异常综合征(MDS)或急性髓细胞白血病(AML)事件,且未观察到预料之外的其他不良事件。

　　研究结果显示,氟唑帕利维持治疗能够显著延长铂敏感复发性卵巢癌患者的PFS,降低患者75%的疾病进展/死亡风险,且无论患者是否伴gBRCA1/2突变,均能从氟唑帕利治疗中获益。同时,氟唑帕利耐受性良好,治疗安全可控。

　　该研究结果于今年SGO年会口头报告公布,引起业内高度关注与一致认可。

　　原研匠心,

　　“三氟甲基”创新改构助力强效稳定

　　据悉,氟唑帕利优异的临床数据与其分子结构的优化设计有着密切的关系。与同类药物相比,氟唑帕利在分子结构中引入了独特的“三氟甲基”结构。该结构有助药物分子在体内不容易被代谢,从而保持药效的长期稳定性。

　　从氟唑帕利的药代动力学数据可以看到,其稳态血药浓度的峰值(Css,max值)为8450 ng/ml,较同类药物更高;不仅如此,氟唑帕利还拥有同类药物中较低的IC50值,亲和力越强。更值得关注的是,氟唑帕利具有更高的体内药物活性,其Cmax/IC50值为12.5,是国内外所有已上市PARP抑制剂中的最高值,反映了其以更低的药物剂量撬动更好疗效的卓越能力。

　　此外,氟唑帕利稳态血药浓度的个体差异小,表现在其血药浓度的变异系数上,药物的变异系数反映了一款药物在不同人中药效的波动情况,数值越小表明药效的个体化差异越小。氟唑帕利的变异系数为21.6%,较同类药物更低,因此,氟唑帕利具有更为稳定的药效和更好的安全性。

　　引入三氟甲基看似只是一个结构的改造,却是改进PARP抑制剂疗效和安全性的画龙点睛之笔,使得氟唑帕利具备最优PARP抑制剂的潜力,充分体现了中国科学家的匠心精神,也显示出我国药物研发已具备从Me too到Me better乃至Best in class的强劲实力。

　　再创佳绩,

　　一线维持未来可期

　　2020年12月14日,氟唑帕利凭借Ⅱ期FZOCUS-3研究(编号:FZPL-II-OC)的优越数据,获批用于治疗既往经过二线及以上化疗的伴有胚系BRCA突变(gBRCAm)的铂敏感复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。仅时隔半年,氟唑帕利再次斩获新适应症,足见其优异的临床价值。

　　同时,氟唑帕利步履不停,探索不止,探索晚期卵巢癌一线含铂化疗后维持治疗的FZOCUS-1研究(编号:FZPL-Ⅲ-302-OC)也在积极进展中。研究采用2:2:1随机分组,给予患者氟唑帕利单药、氟唑帕利联合阿帕替尼或安慰剂治疗。FZOCUS-1研究不仅将进一步验证氟唑帕利在卵巢癌一线维持治疗中的疗效,更通过创新性联合我国自主研发的小分子抗血管生成靶向药物阿帕替尼,挖掘PARP抑制剂与抗血管生成药物之间的协同作用,为卵巢癌患者的无复发生存带来更多可能。期待这一研究结果早日公布,让卵巢癌患者获得更早治疗、更长生存。

　　此外,氟唑帕利在前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌等瘤种领域也进行了广泛布局,通过20余项临床研究深挖药物更多治疗潜力,助力破解临床诊疗困境。相信在各领域专家学者的集思广益、携手努力下,氟唑帕利在未来将取得更多、更好的成绩,为更多肿瘤患者带来新的获益。

　　恒瑞医药副总经理兼首席医学官邹建军博士表示:恭喜氟唑帕利获批新适应症。这一适应症的获批,离不开所有研究者和恒瑞团队的共同努力,以及所有的参与的患者和家人的支持。也要特别感谢吴令英教授在研究设计、开展过程中给予的大力的指导和支持,带领整个研究团队推动这一适应症的快速审批,让患者可以早日从中获益。未来,我们也期待与广大研究者进行更深入的合作交流,充分发掘药物潜力,为更多患者造福。